骨質(zhì)疏松癥的藥物治療進展

    骨質(zhì)疏松癥(Osteoporosis，OP)是以低骨量及骨組織微結(jié)構(gòu)退變?yōu)樘卣鞯囊环N全身性代謝性骨疾病，伴有骨脆性增加、骨強度降低，易發(fā)生骨折。骨質(zhì)疏松癥可分為原發(fā)性、繼發(fā)性和特發(fā)性三大類。原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥約占骨質(zhì)疏松癥的90％ ，可分為2種亞型，即I型和Ⅱ型；I型為絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥(postmenopausal osteoporosis，PMOP)，Ⅱ型為老年性骨質(zhì)疏松癥(senile osteoporosis，SOP)。繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥可繼發(fā)于其他疾病或由藥物引起。特發(fā)性骨質(zhì)疏松癥是發(fā)生于兒童、青少年和成人期的不明原因的骨質(zhì)疏松癥。本文主要闡述原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的藥物治療進展。
    隨著人類社會的老齡化，骨質(zhì)疏松癥發(fā)病率在不斷地增加。據(jù)我國流行病學(xué)調(diào)查報告，骨質(zhì)疏松癥50~60歲發(fā)病率為21％ ，60~70歲發(fā)病率為58％ ，70~80歲發(fā)病率為100％。尤其是絕經(jīng)后婦女，骨質(zhì)疏松癥和骨折并發(fā)癥發(fā)病率更高，男女比例約為1：8。WHO預(yù)測50歲以上的白人女性有40％會因骨質(zhì)疏松而發(fā)生骨折。因此防治骨質(zhì)疏松逐漸成為老年人群尤其絕經(jīng)婦女人群的重要問題。
    目前，臨床上常用于治療骨質(zhì)疏松癥的藥物有骨吸收抑制劑、骨形成促進劑和骨礦化藥物以及應(yīng)用中醫(yī)藥進行治療等。
1 骨吸收抑制劑
    骨的強度和完整性取決于來自造血組織的破骨細胞對骨的吸收及來自骨髓基質(zhì)的成骨細胞對骨的重建之間的平衡。隨著年齡老化或由于疾病原因，骨吸收超過了骨形成，出現(xiàn)骨量丟失。骨質(zhì)疏松癥治療藥物中，大部分是骨吸收抑制劑，通過減少破骨細胞的生成或減少破骨細胞活性來抑制骨的吸收，防止骨量過多丟失。對快速骨量丟失(指每年骨量丟失超過3％)的嚴重骨質(zhì)疏松癥患者可使用骨吸收抑制劑治療。對于出現(xiàn)緩慢骨量丟失的患者，應(yīng)用此類藥物有利于維護骨小梁結(jié)構(gòu)的完整性。
    激素替代治療(hormone replacement therapy，HRT) HRT應(yīng)用至今有70多年歷史，適用于絕經(jīng)婦女骨質(zhì)疏松癥的預(yù)防。大量臨床觀察和動物實驗證實，雌激素缺乏是引起絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的主要原因，雌激素替代治療(estrogen replacement therapy，ERT)是治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的有效治療方案，即給絕經(jīng)婦女補充適量雌激素，以緩解雌激素缺乏造成的各種絕經(jīng)后癥狀的一種療法。已公認雌激素在骨骼生長發(fā)育和骨量維持中發(fā)揮重要作用，促進破骨細胞凋亡，抑制成骨細胞凋亡，故而雌激素能抑制骨吸收，減少骨丟失，增加脊柱骨密度達2％~4％ ，對骨質(zhì)疏松有預(yù)防作用。臨床常用藥物為尼爾雌醇(戊炔雌三醇)，適用于無子宮者。長期應(yīng)用雌激素的不良反應(yīng)有乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌、心腦血管病及血栓栓塞性疾病等，故現(xiàn)很少單獨使用。雌孕激素替代療法是指雌孕激素合用，加用孕激素的目的是為了對抗雌激素的子宮內(nèi)膜增殖作用，同時孕激素有抑制骨吸收和促進骨形成的作用；臨床常用的有雌孕激素的合成劑一倍美力(結(jié)合雌激素)、倍美盈和倍美安(兩者均為雌激素與醋酸甲羥孕酮的復(fù)合制劑)。雌雄激素的合成劑-蓋福潤膠囊；雌孕雄激素的合成劑-替勃龍(利維愛)等。
    目前關(guān)于雌激素預(yù)防骨折的作用，以及雌激素、孕激素對許多其他組織包括乳腺、子宮、心血管的影響和較少發(fā)生的嚴重深靜脈血栓(DVT)等不良反應(yīng)尚缺乏長期前瞻性研究。雌激素應(yīng)用其小劑量并與其他藥物和孕激素配合使用，其益處明顯超過其危險性，因此采用HRT要嚴格選擇適應(yīng)證，加強隨訪，以期減少危險性。對于無雌激素、孕激素禁忌的絕經(jīng)婦女，有更年期癥狀或有陰道萎縮者，以及骨量低、有骨質(zhì)疏松癥高危因素者，建議短期使用HRT，待癥狀消失后可換用其他藥物。
    1.2 選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(selective estrogen receptor modulator， SERM) SERM是一類人工合成的非激素制劑，可以與雌激素受體結(jié)合，選擇性地作用于不同組織的雌激素受體，在不同的靶組織分別產(chǎn)生類雌激素或抗雌激素作用，由于不同的SERM結(jié)構(gòu)上的特點，對各種受體的親和力可有所差異，從而在組織中發(fā)揮不同的生物效應(yīng)。根據(jù)結(jié)構(gòu)可歸納為五大類。
    1.2.1 三苯乙烯類化合物(trphenylethylenes)：他莫昔芬 (tamoxifene)是第一代雌激素受體調(diào)節(jié)劑的代表性化合物。他莫昔芬對骨組織有雌激素樣作用，對絕經(jīng)后婦女的骨密度增加有作用，能增加腰椎骨、股骨、頸骨的骨密度，但對絕經(jīng)前婦女的骨組織則表現(xiàn)出雌激素受體拮抗作用，能使骨密度下降。
    1.2.2 苯并噻吩類化合物(benzothiophenes)：雷諾昔芬(raloxifene)是第二代雌激素受體調(diào)節(jié)劑的代表性化合物，是第一個被美國FDA批準用于預(yù)防和治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的SERM，它對骨、脂肪代謝和腦組織具有雌激素激活作用，而對乳腺和子宮則具有雌激素拮抗作用。Delma等研究顯示，股骨頸和椎體骨密度雖僅提高2.1％ ~2.7％ ，但腰椎骨折的危險性降低了30％~50％。Cauley等研究發(fā)現(xiàn)，雷諾昔芬能明顯降低乳腺癌的危險性。最常見的不良反應(yīng)是潮紅和腿部痙攣痛，但一般不嚴重，很少導(dǎo)致停藥，罕見的嚴重不良反應(yīng)是深靜脈栓塞。
    1.2.3 奈類化合物(naphthalenes)：CP-336156是第三代雌激素受體調(diào)節(jié)劑化合物，用于治療絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥、動脈粥樣硬化和與雌激素受體相關(guān)的乳腺癌。目前正處于Ⅲ期臨床研究階段。
    1.2.4 苯并吡喃類化合物(benzopymns)：左美洛昔芬(1evoimeloxifene)曾用于治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥，因不良反應(yīng)嚴重而停止研究。EM-800是一種二氫苯并吡喃類的前體藥物，現(xiàn)處于Ⅲ期臨床研究階段。
    1.2.5 其他類化合物(miscellaneous)：ICI-182780是一種雌二醇衍生物，具有抗雌激素的活性，現(xiàn)處于Ⅲ期臨床研究階段。JP-08165238是一種吡啶類衍生物，用于防治因雌激素水平低下引起的骨質(zhì)疏松和高血脂，處于臨床研究階段。
    1.3 雙膦酸鹽近 30年來，雙膦酸鹽類(bisphosphonates.BP)藥物已發(fā)展成為最有效的骨吸收抑制劑。BP與含鈣晶體有高度親和力，是通過抑制破骨細胞的活動來預(yù)防骨丟失的抑制吸收因子，因此被用來預(yù)防和治療原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥及制動引起的骨質(zhì)疏松、骨腫瘤、炎性骨病等；還可用于糖皮質(zhì)激素、甲狀腺素及肝素等引起的繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥。BP主要通過以下途徑抑制破骨細胞介導(dǎo)的骨吸收：(1)抑制破骨前體細胞的分化和募集，從而抑制破骨細胞的形成；(2)破骨細胞吞噬BP，導(dǎo)致破骨細胞凋亡；(3)附著于骨表面，影響破骨細胞活性；(4)干擾破骨細胞從基質(zhì)接受骨吸收信號；(5)通過成骨細胞介導(dǎo)，降低破骨細胞活性。
    臨床應(yīng)用的BP藥物已有三代產(chǎn)品：第一代藥物為依屈膦酸鹽(Etidronate，羥乙膦酸鈉或依替膦酸鈉)有抑制骨礦化的不良反應(yīng)，現(xiàn)多主張間歇性、周期性給藥，同時持續(xù)服鈣劑。第二代藥物有氯屈膦酸鹽(Clodronate，氯甲雙膦酸二鈉)、帕屈膦酸鹽(Pamidronate，帕米膦酸鈉，帕米膦酸二鈉)和替魯膦酸鹽 (Tiludronate)，均可抑制骨吸收，對骨礦化的影響很小。第三代藥物有阿屈膦酸鹽(Alendronate，阿侖瞵酸鈉)、利屈膦酸鹽 (Risedronate，利塞膦酸鈉)和卓能屈膦酸鹽，抑制骨吸收作用甚強，應(yīng)用治療劑量時不引起骨礦化障礙。Iwamoto等對1996年以來PubMed數(shù)據(jù)庫中的文獻進行分析得出：應(yīng)用阿侖膦酸鈉和利塞膦酸鈉治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥女性患者是安全有效的。Bonnick等在一項為期2年的試驗中發(fā)現(xiàn)：每周給予70 mg阿侖膦酸鈉組BMD的增加要高于每周給予35 mg利塞膦酸鈉組，且阿侖膦酸鈉組骨轉(zhuǎn)換率的下降也要高于利塞膦酸鈉組。鐘招明等研究表明利塞膦酸鹽治療可提高BMD、降低骨折風(fēng)險，具有良好的抗男性骨質(zhì)疏松性骨折效應(yīng)。第三代新型雙膦酸鹽-伊班膦酸鈉已獲美國FDA批準，2005年在歐洲和美國上市。
    1.4 降鈣素(calcitonin，CT) CT是甲狀腺C細胞分泌的由32個氨基酸組成的單鏈多肽激素。大量文獻及動物實驗證實，CT通過直接與破骨細胞的受體結(jié)合，快速抑制破骨細胞的活性，減少破骨細胞的數(shù)量，且減慢其成熟程度，從而發(fā)揮抑制骨吸收的作用。CT還可作用于神經(jīng)中樞特異性受體，升高β-內(nèi)啡肽水平，阻止鈣離子進入神經(jīng)細胞，抑制疼痛介質(zhì)前列腺素的合成，故CT有強烈鎮(zhèn)痛作用。該類制劑可作為高轉(zhuǎn)換型骨質(zhì)疏松癥患者腰背痛(特別是椎體急性骨折時)的酋選治療藥物。
    現(xiàn)臨床應(yīng)用的CT有四種：鮭魚降鈣素(密鈣息，sCT)、鰻魚降鈣素(益鈣寧，eCT)、人降鈣素(hCT)和豬降鈣素(pCT)，前2種較常用。魚類降鈣素長期使用可發(fā)生“逃逸現(xiàn)象”，即隨著用量的增加和療程的延長，CT的作用會逐漸減弱甚至消失。建議對高轉(zhuǎn)換型骨質(zhì)疏松癥患者可間歇性給予CT，而對正�；虻娃D(zhuǎn)換型骨質(zhì)疏松癥患者在使用CT的同時應(yīng)考慮聯(lián)合應(yīng)用骨形成促進劑。 
    1.5 異黃酮衍生物 異黃酮是一類存在于植物中的天然化合物，結(jié)構(gòu)與雌激素相似并能產(chǎn)生類似雌激素的效應(yīng)，對骨質(zhì)疏松癥具有確切的防治作用。依普黃酮(ipriflavone)是目前理想的新一代異黃酮衍生物，主要用于絕經(jīng)后婦女和老年性骨質(zhì)疏松，對長期使用糖皮質(zhì)激素引起的骨質(zhì)疏松也有一定效果。
2 骨形成促進劑
    此類藥物能刺激成骨細胞鈞活性，使新生骨組織及時礦化成骨.能降低骨脆性，增加骨密度及骨量。常用的骨形成促進劑有氟化物、甲狀旁腺激素和同化激素。
    2.1 氟制劑 氟是人體骨生成和維持所必需的元素之一。這類藥物可增加骨質(zhì)量和BMD，但不能減少椎體骨折的發(fā)生率。氟制劑是一種有效的促成骨細胞分裂劑，低劑量(<30Mg/d)時能促進骨形成及成骨細胞的有絲分裂，提高骨密度；但較高劑量時對成骨細胞有毒性作用，會導(dǎo)致骨的礦化延遲，甚至骨軟化癥。因此低劑量、間歇性使用氟化劑療效更佳。且應(yīng)用這類藥物時必須補充足量的鈣和適量的活性維生素D3。其代表藥物是氟磷酸谷酰胺-葡萄糖酸鈣-枸櫞酸鈣(特樂定)。
    2.2 甲狀旁腺激素(Parathyroid Hormone，PTH) PTH是甲狀旁腺細胞分泌的由84個氨基酸殘基組成的單鏈多肽激素，對于骨骼，PTH既有成骨作用，又有破骨作用。多項臨床研究顯示，間歇性小劑量應(yīng)用PTH可以促進骨形成，使骨量增加；而持續(xù)性大劑量應(yīng)用PTH可促進骨吸收，引起骨量丟失。PTH既促骨形成，又促骨吸收的雙向調(diào)節(jié)作用，可能與血中不同比例的PTH片段的不同生物特性有關(guān)。目前用于骨質(zhì)疏松癥臨床治療的只有PTH(1~84)和PTH(1~34)，P1H(1~84)現(xiàn)正處于研發(fā)階段的藥物是ALXI-11(PREOS)85，PTH(1~34)的商品名稱是特立帕肽(teriparatide)。 

    大量基礎(chǔ)研究證實，PTH能增加骨形成，提高骨的機械強度。Fox等對10月齡卵巢摘除術(shù)(OVX)大鼠每天注射l5、30μg／kg hPTH(1~84)共12個月，兩種劑量均能逆轉(zhuǎn)雌激素缺乏導(dǎo)致的骨丟失，增加小梁骨和皮質(zhì)骨的厚度及骨的機械強度。Lida等觀察給藥周期的影響，采用每天注射hPTH(1~34)及隔周每天注射hPTH(1~34)的方法共7周，顯示周期性使用hPTH(1~34)跟每天使用hPTH(1~34)相比，在改善小梁骨和皮質(zhì)骨結(jié)構(gòu)方面有類似的效果。Whiflield認為，隨著天然PTH的純化和其兩個片段被應(yīng)用于治療骨質(zhì)疏松，PTH片段能加速骨折的修復(fù)，PTH 及其片段被認為是有效的治療骨質(zhì)疏松癥的藥物。Kung等在一項為期6個月的多中心研究中發(fā)現(xiàn)，對于亞洲絕經(jīng)期后骨質(zhì)疏松婦女，應(yīng)用甲狀旁腺激素活性片段比用鮭魚降鈣素的效果更好。特立帕肽已于2002年由美國FDA批準用于骨質(zhì)疏松癥的治療。
    2.3 同化激素 這類藥物能刺激骨形成和增加肌肉組織，對青春發(fā)育延遲的男孩應(yīng)考慮應(yīng)用此類藥物。這類藥物只適用于男性骨質(zhì)疏松患者，對女性骨質(zhì)疏松患者慎用。目前常用制劑有康力龍、癸酸諾龍和苯丙酸諾龍。該類藥物副作用包括肝臟毒性、男性化、血清脂蛋白異常等。
    2.4 他汀類藥物 他汀類藥物即3-羥基-3-甲基戊二酰鋪酶A (HMG-CoA)還原酶抑制劑。近期研究發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物有刺激骨形成、恢復(fù)骨骼微細結(jié)構(gòu)、增加骨強度及減少骨折發(fā)生率的作用。一項回顧性研究顯示，老年婦女服用他汀類藥物在降低膽固醇的同時，髖骨骨密度明顯增加，且髖骨骨折的危險性降低，因而成為骨質(zhì)疏松癥藥物治療研究的熱點。作為一種骨合成的代謝藥，他汀類藥物值得進一步研究。
3 骨礦化藥物
    主要為鈣劑、維生素D及其衍生物等，是防治骨質(zhì)疏松癥的基礎(chǔ)用藥。
    3.1 鈣劑 這類藥物能抑制甲狀旁腺激素(PTH)的過渡分泌，促進骨的形成和保持骨骼強度，使骨質(zhì)疏松的癥狀減輕。鈣入量不足可降低骨峰值和隨衰老所致的骨量丟失，因此補鈣對所有患者都是很重要的。鈣劑種類較多，其中碳酸鈣與醋酸鈣、乳酸鈣、葡萄糖酸鈣口服吸收度相似，分次(兩次或以上)補鈣可更有效抑制PTH分泌，增加游離鈣濃度。目前臨床上常用的有鈣爾奇D(復(fù)方碳酸鈣)及迪巧(碳酸鈣維生素D咀嚼片)。
    3.2 維生素D及其衍生物 原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥患者都存在維生素D的生成和代謝障礙，導(dǎo)致活性維生素D的減少。這類藥物可促進鈣的吸收，并可協(xié)同PTH、降鈣索的作用，使舊骨釋放磷酸鈣，提高血鈣、血磷的濃度，促進骨鈣化和骨細胞功能。其代表藥物有維生素D、骨化三醇(calcitriol)和阿法骨化醇(alfacalcidol)等。Mizunumu等研究發(fā)現(xiàn)，激素替代治療加阿法骨化醇組在BMD方面的作用優(yōu)于激素替代治療組。
4 中醫(yī)中藥
    中醫(yī)藥對骨質(zhì)疏松的治療是基于“腎主骨”的理論，認為腎虛、脾虛是原發(fā)性骨質(zhì)疏松的主要原因，提出了補腎壯骨、健脾益氣、活血通絡(luò)三個基本原則，這三個基本原則對骨質(zhì)疏松的中醫(yī)治療具有重要指導(dǎo)意義。其代表藥物有補腎壯骨沖劑、仙靈骨葆驗證，處于研發(fā)階段。
5 其他
    鍶鹽有骨代謝的雙重調(diào)節(jié)作用，干擾破骨細胞分化成熟及其骨吸收活性，抑制骨吸收；刺激成骨細胞增殖和骨基質(zhì)蛋白表達，增加骨形成。最近的一項研究提示增齡過程中骨中鍶含量下降可能與骨衰退有關(guān)。雷尼酸鍶(strontiumranelate，SR)是法國Servier公司開發(fā)的骨形成刺激劑，在歐洲已應(yīng)用于骨質(zhì)疏松癥的治療。多項研究顯示SR可提高骨強度、降低骨質(zhì)疏松性骨折的發(fā)生率。正在研究的藥物還有骨吸收抑制劑-骨靶向酪氨酸激酶Src抑制劑(STK)、破骨細胞質(zhì)子泵抑制藥(FR177995)、組織蛋白酶K 抑制藥 (AAE581)、非甾體抗炎藥(NicOx)、整合素(SB-273005，L-000845704)及骨形成促進劑-鈣受體拮抗藥(NPS2143)等。
    綜上所述，近年來隨著對成骨細胞與破骨細胞生物學(xué)的更深入了解，骨質(zhì)疏松癥治療藥物的研究開發(fā)有了很大進展。臨床醫(yī)生要因病施藥、合理應(yīng)用各種藥物，預(yù)防和治療并重才能有效治療骨質(zhì)疏松癥。

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