骨質(zhì)疏松癥(Osteoporosis，OP)是以低骨量及骨組織微結(jié)構(gòu)退變?yōu)樘卣鞯囊环N全身性代謝性骨疾病，伴有骨脆性增加、骨強(qiáng)度降低，易發(fā)生骨折。骨質(zhì)疏松癥可分為原發(fā)性、繼發(fā)性和特發(fā)性三大類。原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥約占骨質(zhì)疏松癥的90％ ，可分為2種亞型，即I型和Ⅱ型；I型為絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥(postmenopausal osteoporosis，PMOP)，Ⅱ型為老年性骨質(zhì)疏松癥(senile osteoporosis，SOP)。繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥可繼發(fā)于其他疾病或由藥物引起。特發(fā)性骨質(zhì)疏松癥是發(fā)生于兒童、青少年和成人期的不明原因的骨質(zhì)疏松癥。本文主要闡述原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的藥物治療進(jìn)展。
    隨著人類社會(huì)的老齡化，骨質(zhì)疏松癥發(fā)病率在不斷地增加。據(jù)我國(guó)流行病學(xué)調(diào)查報(bào)告，骨質(zhì)疏松癥50~60歲發(fā)病率為21％ ，60~70歲發(fā)病率為58％ ，70~80歲發(fā)病率為100％。尤其是絕經(jīng)后婦女，骨質(zhì)疏松癥和骨折并發(fā)癥發(fā)病率更高，男女比例約為1：8。WHO預(yù)測(cè)50歲以上的白人女性有40％會(huì)因骨質(zhì)疏松而發(fā)生骨折。因此防治骨質(zhì)疏松逐漸成為老年人群尤其絕經(jīng)婦女人群的重要問題。
    目前，臨床上常用于治療骨質(zhì)疏松癥的藥物有骨吸收抑制劑、骨形成促進(jìn)劑和骨礦化藥物以及應(yīng)用中醫(yī)藥進(jìn)行治療等。
1 骨吸收抑制劑
    骨的強(qiáng)度和完整性取決于來(lái)自造血組織的破骨細(xì)胞對(duì)骨的吸收及來(lái)自骨髓基質(zhì)的成骨細(xì)胞對(duì)骨的重建之間的平衡。隨著年齡老化或由于疾病原因，骨吸收超過(guò)了骨形成，出現(xiàn)骨量丟失。骨質(zhì)疏松癥治療藥物中，大部分是骨吸收抑制劑，通過(guò)減少破骨細(xì)胞的生成或減少破骨細(xì)胞活性來(lái)抑制骨的吸收，防止骨量過(guò)多丟失。對(duì)快速骨量丟失(指每年骨量丟失超過(guò)3％)的嚴(yán)重骨質(zhì)疏松癥患者可使用骨吸收抑制劑治療。對(duì)于出現(xiàn)緩慢骨量丟失的患者，應(yīng)用此類藥物有利于維護(hù)骨小梁結(jié)構(gòu)的完整性。
    激素替代治療(hormone replacement therapy，HRT) HRT應(yīng)用至今有70多年歷史，適用于絕經(jīng)婦女骨質(zhì)疏松癥的預(yù)防。大量臨床觀察和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，雌激素缺乏是引起絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的主要原因，雌激素替代治療(estrogen replacement therapy，ERT)是治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的有效治療方案，即給絕經(jīng)婦女補(bǔ)充適量雌激素，以緩解雌激素缺乏造成的各種絕經(jīng)后癥狀的一種療法。已公認(rèn)雌激素在骨骼生長(zhǎng)發(fā)育和骨量維持中發(fā)揮重要作用，促進(jìn)破骨細(xì)胞凋亡，抑制成骨細(xì)胞凋亡，故而雌激素能抑制骨吸收，減少骨丟失，增加脊柱骨密度達(dá)2％~4％ ，對(duì)骨質(zhì)疏松有預(yù)防作用。臨床常用藥物為尼爾雌醇(戊炔雌三醇)，適用于無(wú)子宮者。長(zhǎng)期應(yīng)用雌激素的不良反應(yīng)有乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌、心腦血管病及血栓栓塞性疾病等，故現(xiàn)很少單獨(dú)使用。雌孕激素替代療法是指雌孕激素合用，加用孕激素的目的是為了對(duì)抗雌激素的子宮內(nèi)膜增殖作用，同時(shí)孕激素有抑制骨吸收和促進(jìn)骨形成的作用；臨床常用的有雌孕激素的合成劑一倍美力(結(jié)合雌激素)、倍美盈和倍美安(兩者均為雌激素與醋酸甲羥孕酮的復(fù)合制劑)。雌雄激素的合成劑-蓋福潤(rùn)膠囊；雌孕雄激素的合成劑-替勃龍(利維愛)等。
    目前關(guān)于雌激素預(yù)防骨折的作用，以及雌激素、孕激素對(duì)許多其他組織包括乳腺、子宮、心血管的影響和較少發(fā)生的嚴(yán)重深靜脈血栓(DVT)等不良反應(yīng)尚缺乏長(zhǎng)期前瞻性研究。雌激素應(yīng)用其小劑量并與其他藥物和孕激素配合使用，其益處明顯超過(guò)其危險(xiǎn)性，因此采用HRT要嚴(yán)格選擇適應(yīng)證，加強(qiáng)隨訪，以期減少危險(xiǎn)性。對(duì)于無(wú)雌激素、孕激素禁忌的絕經(jīng)婦女，有更年期癥狀或有陰道萎縮者，以及骨量低、有骨質(zhì)疏松癥高危因素者，建議短期使用HRT，待癥狀消失后可換用其他藥物。
    1.2 選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(selective estrogen receptor modulator， SERM) SERM是一類人工合成的非激素制劑，可以與雌激素受體結(jié)合，選擇性地作用于不同組織的雌激素受體，在不同的靶組織分別產(chǎn)生類雌激素或抗雌激素作用，由于不同的SERM結(jié)構(gòu)上的特點(diǎn)，對(duì)各種受體的親和力可有所差異，從而在組織中發(fā)揮不同的生物效應(yīng)。根據(jù)結(jié)構(gòu)可歸納為五大類。
    1.2.1 三苯乙烯類化合物(trphenylethylenes)：他莫昔芬 (tamoxifene)是第一代雌激素受體調(diào)節(jié)劑的代表性化合物。他莫昔芬對(duì)骨組織有雌激素樣作用，對(duì)絕經(jīng)后婦女的骨密度增加有作用，能增加腰椎骨、股骨、頸骨的骨密度，但對(duì)絕經(jīng)前婦女的骨組織則表現(xiàn)出雌激素受體拮抗作用，能使骨密度下降。
    1.2.2 苯并噻吩類化合物(benzothiophenes)：雷諾昔芬(raloxifene)是第二代雌激素受體調(diào)節(jié)劑的代表性化合物，是第一個(gè)被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于預(yù)防和治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的SERM，它對(duì)骨、脂肪代謝和腦組織具有雌激素激活作用，而對(duì)乳腺和子宮則具有雌激素拮抗作用。Delma等研究顯示，股骨頸和椎體骨密度雖僅提高2.1％ ~2.7％ ，但腰椎骨折的危險(xiǎn)性降低了30％~50％。Cauley等研究發(fā)現(xiàn)，雷諾昔芬能明顯降低乳腺癌的危險(xiǎn)性。最常見的不良反應(yīng)是潮紅和腿部痙攣痛，但一般不嚴(yán)重，很少導(dǎo)致停藥，罕見的嚴(yán)重不良反應(yīng)是深靜脈栓塞。
    1.2.3 奈類化合物(naphthalenes)：CP-336156是第三代雌激素受體調(diào)節(jié)劑化合物，用于治療絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥、動(dòng)脈粥樣硬化和與雌激素受體相關(guān)的乳腺癌。目前正處于Ⅲ期臨床研究階段。
    1.2.4 苯并吡喃類化合物(benzopymns)：左美洛昔芬(1evoimeloxifene)曾用于治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥，因不良反應(yīng)嚴(yán)重而停止研究。EM-800是一種二氫苯并吡喃類的前體藥物，現(xiàn)處于Ⅲ期臨床研究階段。
    1.2.5 其他類化合物(miscellaneous)：ICI-182780是一種雌二醇衍生物，具有抗雌激素的活性，現(xiàn)處于Ⅲ期臨床研究階段。JP-08165238是一種吡啶類衍生物，用于防治因雌激素水平低下引起的骨質(zhì)疏松和高血脂，處于臨床研究階段。
    1.3 雙膦酸鹽近 30年來(lái)，雙膦酸鹽類(bisphosphonates.BP)藥物已發(fā)展成為最有效的骨吸收抑制劑。BP與含鈣晶體有高度親和力，是通過(guò)抑制破骨細(xì)胞的活動(dòng)來(lái)預(yù)防骨丟失的抑制吸收因子，因此被用來(lái)預(yù)防和治療原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥及制動(dòng)引起的骨質(zhì)疏松、骨腫瘤、炎性骨病等；還可用于糖皮質(zhì)激素、甲狀腺素及肝素等引起的繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥。BP主要通過(guò)以下途徑抑制破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨吸收：(1)抑制破骨前體細(xì)胞的分化和募集，從而抑制破骨細(xì)胞的形成；(2)破骨細(xì)胞吞噬BP，導(dǎo)致破骨細(xì)胞凋亡；(3)附著于骨表面，影響破骨細(xì)胞活性；(4)干擾破骨細(xì)胞從基質(zhì)接受骨吸收信號(hào)；(5)通過(guò)成骨細(xì)胞介導(dǎo)，降低破骨細(xì)胞活性。
    臨床應(yīng)用的BP藥物已有三代產(chǎn)品：第一代藥物為依屈膦酸鹽(Etidronate，羥乙膦酸鈉或依替膦酸鈉)有抑制骨礦化的不良反應(yīng)，現(xiàn)多主張間歇性、周期性給藥，同時(shí)持續(xù)服鈣劑。第二代藥物有氯屈膦酸鹽(Clodronate，氯甲雙膦酸二鈉)、帕屈膦酸鹽(Pamidronate，帕米膦酸鈉，帕米膦酸二鈉)和替魯膦酸鹽 (Tiludronate)，均可抑制骨吸收，對(duì)骨礦化的影響很小。第三代藥物有阿屈膦酸鹽(Alendronate，阿侖瞵酸鈉)、利屈膦酸鹽 (Risedronate，利塞膦酸鈉)和卓能屈膦酸鹽，抑制骨吸收作用甚強(qiáng)，應(yīng)用治療劑量時(shí)不引起骨礦化障礙。Iwamoto等對(duì)1996年以來(lái)PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)中的文獻(xiàn)進(jìn)行分析得出：應(yīng)用阿侖膦酸鈉和利塞膦酸鈉治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥女性患者是安全有效的。Bonnick等在一項(xiàng)為期2年的試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)：每周給予70 mg阿侖膦酸鈉組BMD的增加要高于每周給予35 mg利塞膦酸鈉組，且阿侖膦酸鈉組骨轉(zhuǎn)換率的下降也要高于利塞膦酸鈉組。鐘招明等研究表明利塞膦酸鹽治療可提高BMD、降低骨折風(fēng)險(xiǎn)，具有良好的抗男性骨質(zhì)疏松性骨折效應(yīng)。第三代新型雙膦酸鹽-伊班膦酸鈉已獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)，2005年在歐洲和美國(guó)上市。
    1.4 降鈣素(calcitonin，CT) CT是甲狀腺C細(xì)胞分泌的由32個(gè)氨基酸組成的單鏈多肽激素。大量文獻(xiàn)及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，CT通過(guò)直接與破骨細(xì)胞的受體結(jié)合，快速抑制破骨細(xì)胞的活性，減少破骨細(xì)胞的數(shù)量，且減慢其成熟程度，從而發(fā)揮抑制骨吸收的作用。CT還可作用于神經(jīng)中樞特異性受體，升高β-內(nèi)啡肽水平，阻止鈣離子進(jìn)入神經(jīng)細(xì)胞，抑制疼痛介質(zhì)前列腺素的合成，故CT有強(qiáng)烈鎮(zhèn)痛作用。該類制劑可作為高轉(zhuǎn)換型骨質(zhì)疏松癥患者腰背痛(特別是椎體急性骨折時(shí))的酋選治療藥物。
    現(xiàn)臨床應(yīng)用的CT有四種：鮭魚降鈣素(密鈣息，sCT)、鰻魚降鈣素(益鈣寧，eCT)、人降鈣素(hCT)和豬降鈣素(pCT)，前2種較常用。魚類降鈣素長(zhǎng)期使用可發(fā)生“逃逸現(xiàn)象”，即隨著用量的增加和療程的延長(zhǎng)，CT的作用會(huì)逐漸減弱甚至消失。建議對(duì)高轉(zhuǎn)換型骨質(zhì)疏松癥患者可間歇性給予CT，而對(duì)正常或低轉(zhuǎn)換型骨質(zhì)疏松癥患者在使用CT的同時(shí)應(yīng)考慮聯(lián)合應(yīng)用骨形成促進(jìn)劑。 
    1.5 異黃酮衍生物 異黃酮是一類存在于植物中的天然化合物，結(jié)構(gòu)與雌激素相似并能產(chǎn)生類似雌激素的效應(yīng)，對(duì)骨質(zhì)疏松癥具有確切的防治作用。依普黃酮(ipriflavone)是目前理想的新一代異黃酮衍生物，主要用于絕經(jīng)后婦女和老年性骨質(zhì)疏松，對(duì)長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素引起的骨質(zhì)疏松也有一定效果。
2 骨形成促進(jìn)劑
    此類藥物能刺激成骨細(xì)胞鈞活性，使新生骨組織及時(shí)礦化成骨.能降低骨脆性，增加骨密度及骨量。常用的骨形成促進(jìn)劑有氟化物、甲狀旁腺激素和同化激素。
    2.1 氟制劑 氟是人體骨生成和維持所必需的元素之一。這類藥物可增加骨質(zhì)量和BMD，但不能減少椎體骨折的發(fā)生率。氟制劑是一種有效的促成骨細(xì)胞分裂劑，低劑量(<30Mg/d)時(shí)能促進(jìn)骨形成及成骨細(xì)胞的有絲分裂，提高骨密度；但較高劑量時(shí)對(duì)成骨細(xì)胞有毒性作用，會(huì)導(dǎo)致骨的礦化延遲，甚至骨軟化癥。因此低劑量、間歇性使用氟化劑療效更佳。且應(yīng)用這類藥物時(shí)必須補(bǔ)充足量的鈣和適量的活性維生素D3。其代表藥物是氟磷酸谷酰胺-葡萄糖酸鈣-枸櫞酸鈣(特樂定)。
    2.2 甲狀旁腺激素(Parathyroid Hormone，PTH) PTH是甲狀旁腺細(xì)胞分泌的由84個(gè)氨基酸殘基組成的單鏈多肽激素，對(duì)于骨骼，PTH既有成骨作用，又有破骨作用。多項(xiàng)臨床研究顯示，間歇性小劑量應(yīng)用PTH可以促進(jìn)骨形成，使骨量增加；而持續(xù)性大劑量應(yīng)用PTH可促進(jìn)骨吸收，引起骨量丟失。PTH既促骨形成，又促骨吸收的雙向調(diào)節(jié)作用，可能與血中不同比例的PTH片段的不同生物特性有關(guān)。目前用于骨質(zhì)疏松癥臨床治療的只有PTH(1~84)和PTH(1~34)，P1H(1~84)現(xiàn)正處于研發(fā)階段的藥物是ALXI-11(PREOS)85，PTH(1~34)的商品名稱是特立帕肽(teriparatide)。 

    大量基礎(chǔ)研究證實(shí)，PTH能增加骨形成，提高骨的機(jī)械強(qiáng)度。Fox等對(duì)10月齡卵巢摘除術(shù)(OVX)大鼠每天注射l5、30μg／kg hPTH(1~84)共12個(gè)月，兩種劑量均能逆轉(zhuǎn)雌激素缺乏導(dǎo)致的骨丟失，增加小梁骨和皮質(zhì)骨的厚度及骨的機(jī)械強(qiáng)度。Lida等觀察給藥周期的影響，采用每天注射hPTH(1~34)及隔周每天注射hPTH(1~34)的方法共7周，顯示周期性使用hPTH(1~34)跟每天使用hPTH(1~34)相比，在改善小梁骨和皮質(zhì)骨結(jié)構(gòu)方面有類似的效果。Whiflield認(rèn)為，隨著天然PTH的純化和其兩個(gè)片段被應(yīng)用于治療骨質(zhì)疏松，PTH片段能加速骨折的修復(fù)，PTH 及其片段被認(rèn)為是有效的治療骨質(zhì)疏松癥的藥物。Kung等在一項(xiàng)為期6個(gè)月的多中心研究中發(fā)現(xiàn)，對(duì)于亞洲絕經(jīng)期后骨質(zhì)疏松婦女，應(yīng)用甲狀旁腺激素活性片段比用鮭魚降鈣素的效果更好。特立帕肽已于2002年由美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于骨質(zhì)疏松癥的治療。
    2.3 同化激素 這類藥物能刺激骨形成和增加肌肉組織，對(duì)青春發(fā)育延遲的男孩應(yīng)考慮應(yīng)用此類藥物。這類藥物只適用于男性骨質(zhì)疏松患者，對(duì)女性骨質(zhì)疏松患者慎用。目前常用制劑有康力龍、癸酸諾龍和苯丙酸諾龍。該類藥物副作用包括肝臟毒性、男性化、血清脂蛋白異常等。
    2.4 他汀類藥物 他汀類藥物即3-羥基-3-甲基戊二酰鋪酶A (HMG-CoA)還原酶抑制劑。近期研究發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物有刺激骨形成、恢復(fù)骨骼微細(xì)結(jié)構(gòu)、增加骨強(qiáng)度及減少骨折發(fā)生率的作用。一項(xiàng)回顧性研究顯示，老年婦女服用他汀類藥物在降低膽固醇的同時(shí)，髖骨骨密度明顯增加，且髖骨骨折的危險(xiǎn)性降低，因而成為骨質(zhì)疏松癥藥物治療研究的熱點(diǎn)。作為一種骨合成的代謝藥，他汀類藥物值得進(jìn)一步研究。
3 骨礦化藥物
    主要為鈣劑、維生素D及其衍生物等，是防治骨質(zhì)疏松癥的基礎(chǔ)用藥。
    3.1 鈣劑 這類藥物能抑制甲狀旁腺激素(PTH)的過(guò)渡分泌，促進(jìn)骨的形成和保持骨骼強(qiáng)度，使骨質(zhì)疏松的癥狀減輕。鈣入量不足可降低骨峰值和隨衰老所致的骨量丟失，因此補(bǔ)鈣對(duì)所有患者都是很重要的。鈣劑種類較多，其中碳酸鈣與醋酸鈣、乳酸鈣、葡萄糖酸鈣口服吸收度相似，分次(兩次或以上)補(bǔ)鈣可更有效抑制PTH分泌，增加游離鈣濃度。目前臨床上常用的有鈣爾奇D(復(fù)方碳酸鈣)及迪巧(碳酸鈣維生素D咀嚼片)。
    3.2 維生素D及其衍生物 原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥患者都存在維生素D的生成和代謝障礙，導(dǎo)致活性維生素D的減少。這類藥物可促進(jìn)鈣的吸收，并可協(xié)同PTH、降鈣索的作用，使舊骨釋放磷酸鈣，提高血鈣、血磷的濃度，促進(jìn)骨鈣化和骨細(xì)胞功能。其代表藥物有維生素D、骨化三醇(calcitriol)和阿法骨化醇(alfacalcidol)等。Mizunumu等研究發(fā)現(xiàn)，激素替代治療加阿法骨化醇組在BMD方面的作用優(yōu)于激素替代治療組。
4 中醫(yī)中藥
    中醫(yī)藥對(duì)骨質(zhì)疏松的治療是基于“腎主骨”的理論，認(rèn)為腎虛、脾虛是原發(fā)性骨質(zhì)疏松的主要原因，提出了補(bǔ)腎壯骨、健脾益氣、活血通絡(luò)三個(gè)基本原則，這三個(gè)基本原則對(duì)骨質(zhì)疏松的中醫(yī)治療具有重要指導(dǎo)意義。其代表藥物有補(bǔ)腎壯骨沖劑、仙靈骨葆驗(yàn)證，處于研發(fā)階段。
5 其他
    鍶鹽有骨代謝的雙重調(diào)節(jié)作用，干擾破骨細(xì)胞分化成熟及其骨吸收活性，抑制骨吸收；刺激成骨細(xì)胞增殖和骨基質(zhì)蛋白表達(dá)，增加骨形成。最近的一項(xiàng)研究提示增齡過(guò)程中骨中鍶含量下降可能與骨衰退有關(guān)。雷尼酸鍶(strontiumranelate，SR)是法國(guó)Servier公司開發(fā)的骨形成刺激劑，在歐洲已應(yīng)用于骨質(zhì)疏松癥的治療。多項(xiàng)研究顯示SR可提高骨強(qiáng)度、降低骨質(zhì)疏松性骨折的發(fā)生率。正在研究的藥物還有骨吸收抑制劑-骨靶向酪氨酸激酶Src抑制劑(STK)、破骨細(xì)胞質(zhì)子泵抑制藥(FR177995)、組織蛋白酶K 抑制藥 (AAE581)、非甾體抗炎藥(NicOx)、整合素(SB-273005，L-000845704)及骨形成促進(jìn)劑-鈣受體拮抗藥(NPS2143)等。
    綜上所述，近年來(lái)隨著對(duì)成骨細(xì)胞與破骨細(xì)胞生物學(xué)的更深入了解，骨質(zhì)疏松癥治療藥物的研究開發(fā)有了很大進(jìn)展。臨床醫(yī)生要因病施藥、合理應(yīng)用各種藥物，預(yù)防和治療并重才能有效治療骨質(zhì)疏松癥。

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